
Zobacz Część I – ogólne omówienie.
Właściwości przeciwnowotworowe
Farnezol jest terpenem o właściwościach chemioterapeutycznych. Działał przeciwko takim nowotworom jak białaczka, rak piersi, rak prostaty i różne typy raków gruczolakoraki. Działał przeciwko zmianom nowotworowym wywołanym przez różne środki chemiczne (spójrz do tabeli). Wg naukowców farnezol nadaje się zarówno do profilaktycznej ochrony przed rakiem jak i również w jego leczeniu [1]. Wykazano, że związki seskwiterpenowe do których zalicza się farnezol mają toksyczne działanie na ludzkie komórki rakowe [2,3,4].
Farnezol - podsumowanie badań onkologicznych
Żródło | typ badania | cel | dawka/stężenie | Wnioski |
---|---|---|---|---|
[5] | Badania przedkliniczne in vivo i in vitro [samice myszy nu/nu grasicy i różne linie komórek nowotworowych (ludzkie komórki szpiczaka mnogiego U266 i MM1.S, ludzkie komórki raka płuc A549, ludzkie komórki raka piersi MDA-MB231, ludzki rak trzustki BxPC-3 i komórki ludzkiego raka prostaty DU145)] | Ocena działania przeciwnowotworowego farnezolu | 60 mg/kg (i.p.) w testach in vivo oraz 25, 50, 75, 100, 125 i 150 μM (in situ) w testach in vitro | Farnezol wykazywał działanie przeciwnowotworowe w testach in vitro i in vivo. |
[6] | Badanie przedkliniczne in vitro (linie komórkowe ludzkiej białaczki limfoblastycznej T Molt4-Bcl2 i Molt4-hyg) | Zbadanie szlaków sygnałowych, przez które Farnezol indukuje apoptozę w ludzkich komórkach limfoblastycznej białaczki T Molt4 | 50–175 μM (in situ) | Farnezol skutecznie indukował apoptozę w komórkach Molt4 ludzkiej białaczki limfoblastycznej |
[7] | Badania przedkliniczne in vivo i in vitro (linie komórkowe raka prostaty DU145 i samce myszy nagich) | Aby zidentyfikować mechanizm apoptozy indukowanej farnezolem w komórkach raka prostaty DU145 | 0-100 μM (in situ) w testach in vitro i 50 mg/kg (doustnie) w testach in vivo | Wyniki wskazują, że farnezol ma potencjał chemioterapeutyczny przeciwko rakowi prostaty DU145. Farnezol zwiększa apoptozę komórek w sposób zależny od dawki. Podczas oceny w modelach in vivo, farnezol hamował wzrost guza znacznie zmniejszając jego rozmiar. |
[8] | Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów Wistar) | Ocena wpływu chemoprewencyjnego farnezolu na uszkodzenie płuc wywołane benzo(a)pirenem | 100 i 200 mg/kg (po.) | Farnezol (100 i 200 mg/kg) wywoływał znaczące zmniejszenie zmian w płucach i odpowiedzi zapalnych wywołanych przez dotchawicze podanie benzo(a)pirenu. Wyniki tego badania sugerują ochronne działanie farnezolu przeciwko toksycznemu uszkodzeniu płuc wywołanemu przez benzo(a)piren u szczurów Wistar. |
[9] | Badanie przedkliniczne in vivo [(myszy szwajcarskie (Mus musculus)] | Aby zademonstrować chemoprewencyjny potencjał farnesolu w stosunku do nowotworu skóry inicjowanego 9,10-dimetylobenz(a)antracenem (DMBA) i promowanego przez 12-O-tetradekanoiloforbol-13-octan (TPA) | 25, 50 i 100 mg/kg (stosowanie miejscowe) | W dawkach 25 i 50 mg/kg farnezol zmniejszał obrzęk skóry, hiperplazję, ekspresję COX-2 i reakcję na stres oksydacyjny indukowaną przez TPA, jednak efektów tych nie obserwowano przy dawce 100 mg/kg. Zaobserwowano, że w mniejszych dawkach (25 i 50 mg/kg) farnezol hamował szlak sygnałowy Ras/Raf/ERK1/2 w guzach skóry myszy, podczas gdy dawka 100 mg/kg indukowała ten sam szlak. Ponadto wszystkie dawki farnezolu zmieniały stosunek Bax/Bcl-2, co prowadzi do indukcji apoptozy. Wyniki te wykazały, że miejscowe stosowanie farnezolu było skuteczne jako chemoprotekcyjne, promujące działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i apipitotyczne. |
[10] | Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa raka piersi ER-dodatnich MCF-7) | Aby zbadać wpływ farnezolu, na linię komórek raka piersi ER-dodatnich MCF-7 | 10–200 μM (in situ) | |
[11] | Badanie przedkliniczne in vitro (komórki ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy HT-29 ze zmutowanym genem p53 i komórki HCT 116 z genem p53 typu dzikiego) | Wyjaśnienie podstawowych mechanizmów antyrakotwórczych ziołowych izoprenoli (farnezolu i geranylogeraniolu) w ludzkich komórkach raka okrężnicy | 0–400 μM (in situ) | Farnesol hamował wzrost komórek rakowych HT-29 i HCT 116 i wykazał, że liczba żywych komórek została znacznie zmniejszona w sposób zależny od dawki w różnych czasach leczenia. To działanie hamujące wzrost obserwowane przy leczeniu farnezolem może być spowodowane indukcją apoptozy w komórkach raka okrężnicy. |
[12] | Badanie przedkliniczne in vivo (samce myszy szwajcarskich) | Ocena antygenotoksycznego wpływu farnezolu na genotoksyczność indukowaną benzo(a)pirenem u myszy | 1 i 2% kg−1 (po.) | Zaobserwowano, że leczenie farnezolem (1 × 2% kg−1) tłumiło aktywność CYP i AHH w grupach modulatorów i przywracało redukcję poziomu glutationu, reduktazy chinonowej i S-transferazy glutationowej. Co więcej, farnezol przywrócił integralność DNA, promując jednocześnie redukcję pęknięć łańcuchów DNA. |
[13] | Badanie przedkliniczne in vitro [linie komórkowe ludzkiego gruczolakoraka przewodowego trzustki MIA PaCa-2 (CRL-1420) i BxPC-3 (CRL-1687)] | Zbadanie wpływu trzech izoprenoidów (alkoholu perillylowego, geraniolo i farnezolo) na cykl komórkowy i obserwacja mechanizmu działania antyproliferacyjnego | 0-120 μM (in situ) | trans-farnezol indukował hamowanie proliferacji komórek w sposób zależny od dawki zarówno w komórkach MIA PaCa-2, jak i BxPC-3. Stosowane łącznie, transfarnezol i izoprenoidy, wykazywały dodatkowe działanie antyproliferacyjne przeciwko komórkom rakotwórczym MIA PaCa-2. Wyniki tego badania silnie sugerują, że izoprenoidy, a także środki farmakologiczne, które indukują ekspresję p21Cip1 i p27Kip1, mogą mieć wpływ chemioterapeutyczny na leczenie raka trzustki. |
[14] | Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów Wistar) | Ocena skuteczności przeciwutleniającej i hamującego wpływu farnezolu na pojawienie się wczesnych markerów promocji nowotworu w toksyczności indukowanej Fe-NTA (nitrylotrioctan żelaza) u szczurów | 1 i 2%/kg (po.) | Leczenie farnezolem (1 i 2%/kg) u szczurów zatrutych nitrylotrioctanem żelaza odwróciło skutki wywołane przez ten czynnik toksyczny. Zaobserwowano, że profilaktyczne leczenie farnezolem indukowało w sposób zależny od dawki odbudowę zawartości glutationu w nerkach oraz enzymów metabolizujących II fazy (katalazy, transferazy S-glutationowej i reduktazy chinonowej). Wyniki tego badania wykazały, że farnezol znacznie zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne i że związek ten może zapewnić znaczną ochronę przed toksycznością nerek indukowaną przez Fe-NTA. |
[15] | Badanie przedkliniczne in vivo (samce myszy szwajcarskich) | Ocena skuteczności antygenotoksycznej i przeciwutleniającej farnezolu wobec wywołanego chlorkiem kadmu (CdCl2) stresu oksydacyjnego nerek i genotoksyczności u szwajcarskich myszy albinosów | 1% i 2% na kg masy ciała (po.) | Farnesol promował ochronę komórek przed uszkodzeniami wywoływanymi przez kadm. Leczenie farnezolem zmniejszyło powstawanie aberracji chromosomowych wywołanych przez kadm w mikrojądrach. |
[16] | Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów F344) | Ocena skuteczności chemoprewencyjnej farnezolu i lanosterolu na wywołane azoksymetanem (AOM) ogniska nieprawidłowych krypt okrężnicy u szczurów | 1,5% na 1kg masy ciała (po.) | Stosowanie farnezolu w diecie anilamów nie sprzyjało zmianom w wątrobie, nerkach, jelitach i płucach. W odniesieniu do efektów chemoprewencyjnych zaobserwowano, że farnezol hamował nieprawidłową kryptę okrężnicy w około 34%, a zmniejszał tworzenie krypt w około 44%. Poza tym farnezol nie wykazywał żadnego wpływu na poziomy HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) i cholesterolu w surowicy.Uzyskane dane w tym badaniu wykazały, że podawanie farnezolu hamowało powstawanie zmian przednowotworowych okrężnicy |
[17] | Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa oporna na deksametazon CEM-C1) | Weryfikacja udziału fosfatydylocholiny w apoptotycznym działaniu farnezolu na ludzkie komórki limfoblastoidalne | 10-30 μM (in situ) | Inkubacja komórek CEM-C1 z farnezolem spowodowała zahamowanie wzrostu komórek. Jednakże, gdy proliferacja komórek była utrzymywana przy 0,05 mM tymidyny, dwa badane stężenia farnezolu (18 e 27 μM) nie miały wpływu na liczbę żywych komórek do 48 godzin inkubacji. W tym badaniu, wśród kilku jąder fosfolipidów obecnych w błonie, tylko PC może odwrócić zahamowanie wzrostu komórek wywołane przez farnezol. Hamowanie zostało również odwrócone przez DAG. Wyniki wykazały, że po inkubacji komórek z farnezolem komórki zmniejszyły swoją żywotność; i że jego jądrowe DNA ulega fragmentacji w międzynukleosomowych regionach wiążących, wykazując charakterystyczne wzory prążków między 180 a 200 odstępami par zasad. Ten efekt indukowany przez farnezol wykazano również za pomocą cytometrii przepływowej przez barwienie komórkowego DNA jodkiem propidyny i był on częściowo odwracalny w przypadku fosfatydylocholiny. |
[18] | Badanie przedkliniczne in vitro [hodowle komórek ludzkiej ostrej białaczki CEM-Cl i CEM-C7, ludzka linia komórek raka szyjki macicy C-4-1, ludzkie fibroblasty CF-3 napletka noworodka, komórki śródbłonka aorty bydlęcej, komórki śródbłonka aorty świni, komórki prostaty, ludzkie komórki białaczki promielocytowej HL-60, komórki ludzkiego nabłonkowego raka szyjki macicy HeLa S3K, komórki ludzkiego raka prostaty DU-145 oraz mysie komórki chłoniaka L5 178Y-R (guzogenny) i L5 178YeS (nieguzogenny)] | Porównanie wpływu farnezolu na kilka linii komórkowych pochodzenia nowotworowego i nienowotworowego | 0-45 μM (in situ) | Wpływ farnezolu na hamowanie wzrostu i śmierć komórek był wyraźniejszy w komórkach nowotworowych niż w komórkach z prawidłowej tkanki. Zaobserwowano, że inhibicja komórek nowotworowych była bardziej istotna przy stężeniach trans,trans-farnezolu 10–33 μM. Ten hamujący wpływ na wzrost komórek nowotworowych stał się widoczny po 24 godzinach inkubacji z 45 µM trans,transfarnezolem i po 48 godzinach inkubacji prawie wszystkie komórki były martwe. W odniesieniu do wzrostu normalnych komórek zaobserwowano, że ich wzrost był hamowany tylko o 20–70% nawet po 72 h inkubacji z 45 μM farnezolu. Wśród badanych komórek niezłośliwych fibroblasty FC-3 napletka nie były wrażliwe na działanie trans,trans-farnezolem. Wyniki tego badania pokazują po raz pierwszy, że istnieje selektywna toksyczność farnezolu na komórki nowotworowe, Co zwiększa możliwość zastosowania tego związku w chemioterapii raka. |
[19] | Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa ostrej białaczki CEM-C1) | Zbadanie mechanizmu hamowania biosyntezy PC przez farnezol w ludzkiej linii komórkowej ostrej białaczki | 20 μM (in situ) | Zaobserwowano, że Farnezol nie promował żadnych zmian aktywności enzymatycznej CTP i DAG. Jednak farnezol sprzyjał znacznemu zmniejszeniu aktywności enzymatycznej CPT (fosfotransferazy cholesterolu), w konsekwencji hamując biosyntezę PC. |
[20] | Badanie przedkliniczne in vitro (linie komórkowe ostrej białaczki CEM-C1 i CEM-C7 oraz ludzkie komórki białaczki promielocytowej HL-60) | Aby zbadać wpływ egzogennego Farnezolu na wzrost w białaczce z limfocytów T u ludzi | 9-31,5 μM (in situ) | Zaobserwowano, że po 72 h inkubacji trans,trans-Farnezol wykazywał działanie hamujące proliferację komórek białaczkowych typu CEM-C1 w sposób zależny od dawki. |
-
Rougereau, A., Rougereau-Person, O., 2004. Novel Medicines Based on Sesquiterpene Mixtures. US20040072915
-
Ghantous, A., Gali-Muhtasib, H., Vuorela, H., Saliba, N.A., Darwiche, N., 2010. What made sesquiterpene lactones reach cancer clinical trials? Drug Discov. Today 15, 668–678
-
Zhang, S., Won, Y.K., Ong, C.N., Shen, H.M., 2005. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms. Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 5, 239–249
-
Lee, K.H., Huang, E.S., Piantadosi, C., Pagano, J.S., Geissman, T.A., 1971. Cytotoxicity of sesquiterpene lactones. Cancer Res. 31, 1649–1654
-
Lee, J.H., Kim, C., Kim, S.H., Sethi, G., Ahn, K.S., 2015. Farnesol inhibits tumor growth and enhances the anticancer effects of bortezomib in multiple myeloma xenograft mouse model through the modulation of STAT3 signaling pathway. Cancer Lett. 360, 280–293
-
Joo, J.H., Ueda, E., Bortner, C.D., Yang, X.P., Liao, G., Jetten, A.M., 2015. Farnesol ac- tivates the intrinsic pathway of apoptosis and the ATF4-ATF3-CHOP cascade of ER stress in human T lymphoblastic leukemia Molt4 cells. Biochem. Pharmacol. 97, 256–268
-
Park, J.S., Kwon, J.K., Kim, H.R., Kim, H.J., Kim, B.S., Jung, J.Y., 2014. Farnesol induces apoptosis of DU145 prostate cancer cells through the PI3K/Akt and MAPK pathways. Int. J. Mol. Med. 33, 1169–1176
-
Qamar, W., Khan, A.Q., Khan, R., Lateef, A., Tahir, M., Rehman, U.M., Ali, F., Sultana, S., 2012. Benzo(a)pyrene-induced pulmonary inflammation, edema, surfactant dys- function, and injuries in rats: alleviation by farnesol. Exp. Lung Res. 38, 19–27
-
Chaudhary, S.C., Alam, M.S., Siddiqui, M.S., Athar, M., 2009. Chemopreventive effect of farnesol on DMBA/TPA-induced skin tumorigenesis: involvement of inflammation, Ras-ERK pathway and apoptosis. Life Sci. 85, 196–205
-
10. Journe, F., Laurent, G., Chaboteaux, C., Nonclercq, D., Durbecq, V., Larsimont, D., Body, J.J., 2008. Farnesol, a mevalonate pathway intermediate, stimulates MCF-7 breast cancer cell growth through farnesoid-X-receptor-mediated estrogen receptor activa- tion. Breast Canc. Res. Treat. 107, 49–61
-
Au-Yeung, K.K.W., Liu, P.L., Chan, C., Wu, W.Y., Lee, S.S.T., Ko, J.K.S., 2008. Herbal isoprenols induce apoptosis in human colon cancer cells through transcriptional ac- tivation of PPARgamma. Canc. Invest. 26, 708–717
-
Jahangir, T., Sultana, S., 2008. Benzo(a)pyrene-induced genotoxicity: attenuation by farnesol in a mouse model. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 23, 888–894
-
Wiseman, D.A., Werner, S.R., Crowell, P.L., 2007. Cell cycle arrest by the isoprenoids perillyl alcohol, geraniol, and farnesol is mediated by p21 Cip1 and p27 Kip1 in human pancreatic adenocarcinoma cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 320, 1163–1170
-
Jahangir, T., Khan, T.H., Prasad, L., Sultana, S., 2006. Farnesol prevents Fe-NTA-medi- ated renal oxidative stress and early tumour promotion markers in rats. Hum. Exp. Toxicol. 25, 235–242
-
Jahangir, T., Khan, T.H., Prasad, L., Sultana, S., 2005. Alleviation of free radical mediated oxidative and genotoxic effects of cadmium by farnesol in Swiss albino mice. Redox Rep. 10, 303–310
-
Rao, C.V., Newmark, H.L., Reddy, B.S., 2002. Chemopreventive effect of farnesol and lanosterol on colon carcinogenesis. Cancer Detect. Prev. 26, 419–425
-
Haug, J.S., Goldner, C.M., Yazlovitskaya, E.M., Voziyan, P.A., Melnykovych, G., 1994. Directed cell killing (apoptosis) in human lymphoblastoid cells incubated in the presence of farnesol: effect of phosphatidylcholine. Biochim. Biophys. Acta 1223, 133–140.
-
Adany, I., Yazlovitskaya, E.M., Haug, J.S., Voziyana, P.A., Melnykovych, G., 1994. Differences in sensitivity to farnesol toxicity between neoplastically- and non-neo- plastically-derived cells in culture. Cancer Lett. 79, 175–179
-
Voziyan, P.A., Goldner, C.M., Melnykovych, G., 1993. Farnesol inhibits phosphati- dylcholine biosynthesis in cultured cells by decreasing cholinephosphotransferase activity. Biochem. J. 295, 757–762.
-
Melnykovych, G., Haug, J.S., Goldner, C.M., 1992. Growth inhibition of leukemia cell I_/ Ne cem-C1 by farnesol: effects of phosphatidylcholine and diacylglycerol. Biochem. Biophys. Res. Commun. 186, 543–548