Farnezol – właściwości przeciwnowotworowe

Autor: Marek Warner

Farnezol_chroni_przed_rakiem
Właściwości przeciwnowotworowe
Farnezol jest terpenem o właściwościach chemioterapeutycznych. Działał przeciwko takim nowotworom jak białaczka, rak piersi, rak prostaty i różne typy raków gruczolakoraki. Działał przeciwko zmianom nowotworowym wywołanym przez różne środki chemiczne (spójrz do tabeli). Wg naukowców farnezol nadaje się zarówno do profilaktycznej ochrony przed rakiem jak i również w jego leczeniu [1]. Wykazano, że związki seskwiterpenowe do których zalicza się farnezol mają toksyczne działanie na ludzkie komórki rakowe [2,3,4].

Farnezol - podsumowanie badań onkologicznych

Żródłotyp badaniaceldawka/stężenieWnioski
[5]Badania przedkliniczne in vivo i in vitro [samice myszy nu/nu grasicy i różne linie komórek nowotworowych (ludzkie komórki szpiczaka mnogiego U266 i MM1.S, ludzkie komórki raka płuc A549, ludzkie komórki raka piersi MDA-MB231, ludzki rak trzustki BxPC-3 i komórki ludzkiego raka prostaty DU145)]Ocena działania przeciwnowotworowego farnezolu 60 mg/kg (i.p.) w testach in vivo oraz 25, 50, 75, 100, 125 i 150 μM (in situ) w testach in vitroFarnezol wykazywał działanie przeciwnowotworowe w testach in vitro i in vivo.
[6]Badanie przedkliniczne in vitro (linie komórkowe ludzkiej białaczki limfoblastycznej T Molt4-Bcl2 i Molt4-hyg)Zbadanie szlaków sygnałowych, przez które Farnezol indukuje apoptozę w ludzkich komórkach limfoblastycznej białaczki T Molt450–175 μM (in situ)Farnezol skutecznie indukował apoptozę w komórkach Molt4 ludzkiej białaczki limfoblastycznej
[7]Badania przedkliniczne in vivo i in vitro (linie komórkowe raka prostaty DU145 i samce myszy nagich)Aby zidentyfikować mechanizm apoptozy indukowanej farnezolem w komórkach raka prostaty DU1450-100 μM (in situ) w testach in vitro i 50 mg/kg (doustnie) w testach in vivoWyniki wskazują, że farnezol ma potencjał chemioterapeutyczny przeciwko rakowi prostaty DU145.
Farnezol zwiększa apoptozę komórek w sposób zależny od dawki.
Podczas oceny w modelach in vivo, farnezol hamował wzrost guza znacznie zmniejszając jego rozmiar.
[8]Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów Wistar)Ocena wpływu chemoprewencyjnego farnezolu na uszkodzenie płuc wywołane benzo(a)pirenem100 i 200 mg/kg (po.)Farnezol (100 i 200 mg/kg) wywoływał znaczące zmniejszenie zmian w płucach i odpowiedzi zapalnych wywołanych przez dotchawicze podanie benzo(a)pirenu.
Wyniki tego badania sugerują ochronne działanie farnezolu przeciwko toksycznemu uszkodzeniu płuc wywołanemu przez benzo(a)piren u szczurów Wistar.
[9]Badanie przedkliniczne in vivo [(myszy szwajcarskie (Mus musculus)]Aby zademonstrować chemoprewencyjny potencjał farnesolu w stosunku do nowotworu skóry inicjowanego 9,10-dimetylobenz(a)antracenem (DMBA) i promowanego przez 12-O-tetradekanoiloforbol-13-octan (TPA)25, 50 i 100 mg/kg (stosowanie miejscowe)W dawkach 25 i 50 mg/kg farnezol zmniejszał obrzęk skóry, hiperplazję, ekspresję COX-2 i reakcję na stres oksydacyjny indukowaną przez TPA, jednak efektów tych nie obserwowano przy dawce 100 mg/kg.
Zaobserwowano, że w mniejszych dawkach (25 i 50 mg/kg) farnezol hamował szlak sygnałowy Ras/Raf/ERK1/2 w guzach skóry myszy, podczas gdy dawka 100 mg/kg indukowała ten sam szlak. Ponadto wszystkie dawki farnezolu zmieniały stosunek Bax/Bcl-2, co prowadzi do indukcji apoptozy.
Wyniki te wykazały, że miejscowe stosowanie farnezolu było skuteczne jako chemoprotekcyjne, promujące działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i apipitotyczne.
[10]Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa raka piersi ER-dodatnich MCF-7)Aby zbadać wpływ farnezolu, na linię komórek raka piersi ER-dodatnich MCF-710–200 μM (in situ)
[11]Badanie przedkliniczne in vitro (komórki ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy HT-29 ze zmutowanym genem p53 i komórki HCT 116 z genem p53 typu dzikiego)Wyjaśnienie podstawowych mechanizmów antyrakotwórczych ziołowych izoprenoli (farnezolu i geranylogeraniolu) w ludzkich komórkach raka okrężnicy0–400 μM (in situ)Farnesol hamował wzrost komórek rakowych HT-29 i HCT 116 i wykazał, że liczba żywych komórek została znacznie zmniejszona w sposób zależny od dawki w różnych czasach leczenia. To działanie hamujące wzrost obserwowane przy leczeniu farnezolem może być spowodowane indukcją apoptozy w komórkach raka okrężnicy.
[12]Badanie przedkliniczne in vivo (samce myszy szwajcarskich)Ocena antygenotoksycznego wpływu farnezolu na genotoksyczność indukowaną benzo(a)pirenem u myszy1 i 2% kg−1 (po.)Zaobserwowano, że leczenie farnezolem (1 × 2% kg−1) tłumiło aktywność CYP i AHH w grupach modulatorów i przywracało redukcję poziomu glutationu, reduktazy chinonowej i S-transferazy glutationowej. Co więcej, farnezol przywrócił integralność DNA, promując jednocześnie redukcję pęknięć łańcuchów DNA.
[13]Badanie przedkliniczne in vitro [linie komórkowe ludzkiego gruczolakoraka przewodowego trzustki MIA PaCa-2 (CRL-1420) i BxPC-3 (CRL-1687)]Zbadanie wpływu trzech izoprenoidów (alkoholu perillylowego, geraniolo i farnezolo) na cykl komórkowy i obserwacja mechanizmu działania antyproliferacyjnego0-120 μM (in situ)trans-farnezol indukował hamowanie proliferacji komórek w sposób zależny od dawki zarówno w komórkach MIA PaCa-2, jak i BxPC-3.
Stosowane łącznie, transfarnezol i izoprenoidy, wykazywały dodatkowe działanie antyproliferacyjne przeciwko komórkom rakotwórczym MIA PaCa-2. Wyniki tego badania silnie sugerują, że izoprenoidy, a także środki farmakologiczne, które indukują ekspresję p21Cip1 i p27Kip1, mogą mieć wpływ chemioterapeutyczny na leczenie raka trzustki.
[14]Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów Wistar)Ocena skuteczności przeciwutleniającej i hamującego wpływu farnezolu na pojawienie się wczesnych markerów promocji nowotworu w toksyczności indukowanej Fe-NTA (nitrylotrioctan żelaza) u szczurów1 i 2%/kg (po.)Leczenie farnezolem (1 i 2%/kg) u szczurów zatrutych nitrylotrioctanem żelaza odwróciło skutki wywołane przez ten czynnik toksyczny. Zaobserwowano, że profilaktyczne leczenie farnezolem indukowało w sposób zależny od dawki odbudowę zawartości glutationu w nerkach oraz enzymów metabolizujących II fazy (katalazy, transferazy S-glutationowej i reduktazy chinonowej). Wyniki tego badania wykazały, że farnezol znacznie zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne i że związek ten może zapewnić znaczną ochronę przed toksycznością nerek indukowaną przez Fe-NTA.
[15]Badanie przedkliniczne in vivo (samce myszy szwajcarskich)Ocena skuteczności antygenotoksycznej i przeciwutleniającej farnezolu wobec wywołanego chlorkiem kadmu (CdCl2) stresu oksydacyjnego nerek i genotoksyczności u szwajcarskich myszy albinosów1% i 2% na kg masy ciała (po.)Farnesol promował ochronę komórek przed uszkodzeniami wywoływanymi przez kadm.
Leczenie farnezolem zmniejszyło powstawanie aberracji chromosomowych wywołanych przez kadm w mikrojądrach.
[16]Badanie przedkliniczne in vivo (samce szczurów F344)Ocena skuteczności chemoprewencyjnej farnezolu i lanosterolu na wywołane azoksymetanem (AOM) ogniska nieprawidłowych krypt okrężnicy u szczurów1,5% na 1kg masy ciała (po.)Stosowanie farnezolu w diecie anilamów nie sprzyjało zmianom w wątrobie, nerkach, jelitach i płucach. W odniesieniu do efektów chemoprewencyjnych zaobserwowano, że farnezol hamował nieprawidłową kryptę okrężnicy w około 34%, a zmniejszał tworzenie krypt w około 44%. Poza tym farnezol nie wykazywał żadnego wpływu na poziomy HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) i cholesterolu w surowicy.Uzyskane dane w tym badaniu wykazały, że podawanie farnezolu hamowało powstawanie zmian przednowotworowych okrężnicy
[17]Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa oporna na deksametazon CEM-C1)Weryfikacja udziału fosfatydylocholiny w apoptotycznym działaniu farnezolu na ludzkie komórki limfoblastoidalne10-30 μM (in situ)Inkubacja komórek CEM-C1 z farnezolem spowodowała zahamowanie wzrostu komórek. Jednakże, gdy proliferacja komórek była utrzymywana przy 0,05 mM tymidyny, dwa badane stężenia farnezolu (18 e 27 μM) nie miały wpływu na liczbę żywych komórek do 48 godzin inkubacji. W tym badaniu, wśród kilku jąder fosfolipidów obecnych w błonie, tylko PC może odwrócić zahamowanie wzrostu komórek wywołane przez farnezol. Hamowanie zostało również odwrócone przez DAG.
Wyniki wykazały, że po inkubacji komórek z farnezolem komórki zmniejszyły swoją żywotność; i że jego jądrowe DNA ulega fragmentacji w międzynukleosomowych regionach wiążących, wykazując charakterystyczne wzory prążków między 180 a 200 odstępami par zasad. Ten efekt indukowany przez farnezol wykazano również za pomocą cytometrii przepływowej przez barwienie komórkowego DNA jodkiem propidyny i był on częściowo odwracalny w przypadku fosfatydylocholiny.
[18]Badanie przedkliniczne in vitro [hodowle komórek ludzkiej ostrej białaczki CEM-Cl i CEM-C7, ludzka linia komórek raka szyjki macicy C-4-1, ludzkie fibroblasty CF-3 napletka noworodka, komórki śródbłonka aorty bydlęcej, komórki śródbłonka aorty świni, komórki prostaty, ludzkie komórki białaczki promielocytowej HL-60, komórki ludzkiego nabłonkowego raka szyjki macicy HeLa S3K, komórki ludzkiego raka prostaty DU-145 oraz mysie komórki chłoniaka L5 178Y-R (guzogenny) i L5 178YeS (nieguzogenny)]Porównanie wpływu farnezolu na kilka linii komórkowych pochodzenia nowotworowego i nienowotworowego0-45 μM (in situ)Wpływ farnezolu na hamowanie wzrostu i śmierć komórek był wyraźniejszy w komórkach nowotworowych niż w komórkach z prawidłowej tkanki.
Zaobserwowano, że inhibicja komórek nowotworowych była bardziej istotna przy stężeniach trans,trans-farnezolu 10–33 μM. Ten hamujący wpływ na wzrost komórek nowotworowych stał się widoczny po 24 godzinach inkubacji z 45 µM trans,transfarnezolem i po 48 godzinach inkubacji prawie wszystkie komórki były martwe.
W odniesieniu do wzrostu normalnych komórek zaobserwowano, że ich wzrost był hamowany tylko o 20–70% nawet po 72 h inkubacji z 45 μM farnezolu. Wśród badanych komórek niezłośliwych fibroblasty FC-3 napletka nie były wrażliwe na działanie trans,trans-farnezolem. Wyniki tego badania pokazują po raz pierwszy, że istnieje selektywna toksyczność farnezolu na komórki nowotworowe,
Co zwiększa możliwość zastosowania tego związku w chemioterapii raka.
[19]Badanie przedkliniczne in vitro (linia komórkowa ostrej białaczki CEM-C1)Zbadanie mechanizmu hamowania biosyntezy PC przez farnezol w ludzkiej linii komórkowej ostrej białaczki20 μM (in situ)Zaobserwowano, że Farnezol nie promował żadnych zmian aktywności enzymatycznej CTP i DAG. Jednak farnezol sprzyjał znacznemu zmniejszeniu aktywności enzymatycznej CPT (fosfotransferazy cholesterolu), w konsekwencji hamując biosyntezę PC.
[20]Badanie przedkliniczne in vitro (linie komórkowe ostrej białaczki CEM-C1 i CEM-C7 oraz ludzkie komórki białaczki promielocytowej HL-60)Aby zbadać wpływ egzogennego Farnezolu na wzrost w białaczce z limfocytów T u ludzi9-31,5 μM (in situ)Zaobserwowano, że po 72 h inkubacji trans,trans-Farnezol wykazywał działanie hamujące proliferację komórek białaczkowych typu CEM-C1 w sposób zależny od dawki.
  1. Rougereau, A., Rougereau-Person, O., 2004. Novel Medicines Based on Sesquiterpene Mixtures. US20040072915
  2. Ghantous, A., Gali-Muhtasib, H., Vuorela, H., Saliba, N.A., Darwiche, N., 2010. What made sesquiterpene lactones reach cancer clinical trials? Drug Discov. Today 15, 668–678
  3. Zhang, S., Won, Y.K., Ong, C.N., Shen, H.M., 2005. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms. Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 5, 239–249
  4. Lee, K.H., Huang, E.S., Piantadosi, C., Pagano, J.S., Geissman, T.A., 1971. Cytotoxicity of sesquiterpene lactones. Cancer Res. 31, 1649–1654
  5. Lee, J.H., Kim, C., Kim, S.H., Sethi, G., Ahn, K.S., 2015. Farnesol inhibits tumor growth and enhances the anticancer effects of bortezomib in multiple myeloma xenograft mouse model through the modulation of STAT3 signaling pathway. Cancer Lett. 360, 280–293
  6. Joo, J.H., Ueda, E., Bortner, C.D., Yang, X.P., Liao, G., Jetten, A.M., 2015. Farnesol ac- tivates the intrinsic pathway of apoptosis and the ATF4-ATF3-CHOP cascade of ER stress in human T lymphoblastic leukemia Molt4 cells. Biochem. Pharmacol. 97, 256–268
  7. Park, J.S., Kwon, J.K., Kim, H.R., Kim, H.J., Kim, B.S., Jung, J.Y., 2014. Farnesol induces apoptosis of DU145 prostate cancer cells through the PI3K/Akt and MAPK pathways. Int. J. Mol. Med. 33, 1169–1176
  8. Qamar, W., Khan, A.Q., Khan, R., Lateef, A., Tahir, M., Rehman, U.M., Ali, F., Sultana, S., 2012. Benzo(a)pyrene-induced pulmonary inflammation, edema, surfactant dys- function, and injuries in rats: alleviation by farnesol. Exp. Lung Res. 38, 19–27
  9. Chaudhary, S.C., Alam, M.S., Siddiqui, M.S., Athar, M., 2009. Chemopreventive effect of farnesol on DMBA/TPA-induced skin tumorigenesis: involvement of inflammation, Ras-ERK pathway and apoptosis. Life Sci. 85, 196–205
  10. 10. Journe, F., Laurent, G., Chaboteaux, C., Nonclercq, D., Durbecq, V., Larsimont, D., Body, J.J., 2008. Farnesol, a mevalonate pathway intermediate, stimulates MCF-7 breast cancer cell growth through farnesoid-X-receptor-mediated estrogen receptor activa- tion. Breast Canc. Res. Treat. 107, 49–61
  11. Au-Yeung, K.K.W., Liu, P.L., Chan, C., Wu, W.Y., Lee, S.S.T., Ko, J.K.S., 2008. Herbal isoprenols induce apoptosis in human colon cancer cells through transcriptional ac- tivation of PPARgamma. Canc. Invest. 26, 708–717
  12. Jahangir, T., Sultana, S., 2008. Benzo(a)pyrene-induced genotoxicity: attenuation by farnesol in a mouse model. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 23, 888–894
  13. Wiseman, D.A., Werner, S.R., Crowell, P.L., 2007. Cell cycle arrest by the isoprenoids perillyl alcohol, geraniol, and farnesol is mediated by p21 Cip1 and p27 Kip1 in human pancreatic adenocarcinoma cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 320, 1163–1170
  14. Jahangir, T., Khan, T.H., Prasad, L., Sultana, S., 2006. Farnesol prevents Fe-NTA-medi- ated renal oxidative stress and early tumour promotion markers in rats. Hum. Exp. Toxicol. 25, 235–242
  15. Jahangir, T., Khan, T.H., Prasad, L., Sultana, S., 2005. Alleviation of free radical mediated oxidative and genotoxic effects of cadmium by farnesol in Swiss albino mice. Redox Rep. 10, 303–310
  16. Rao, C.V., Newmark, H.L., Reddy, B.S., 2002. Chemopreventive effect of farnesol and lanosterol on colon carcinogenesis. Cancer Detect. Prev. 26, 419–425
  17. Haug, J.S., Goldner, C.M., Yazlovitskaya, E.M., Voziyan, P.A., Melnykovych, G., 1994. Directed cell killing (apoptosis) in human lymphoblastoid cells incubated in the presence of farnesol: effect of phosphatidylcholine. Biochim. Biophys. Acta 1223, 133–140.
  18. Adany, I., Yazlovitskaya, E.M., Haug, J.S., Voziyana, P.A., Melnykovych, G., 1994. Differences in sensitivity to farnesol toxicity between neoplastically- and non-neo- plastically-derived cells in culture. Cancer Lett. 79, 175–179
  19. Voziyan, P.A., Goldner, C.M., Melnykovych, G., 1993. Farnesol inhibits phosphati- dylcholine biosynthesis in cultured cells by decreasing cholinephosphotransferase activity. Biochem. J. 295, 757–762.
  20. Melnykovych, G., Haug, J.S., Goldner, C.M., 1992. Growth inhibition of leukemia cell I_/ Ne cem-C1 by farnesol: effects of phosphatidylcholine and diacylglycerol. Biochem. Biophys. Res. Commun. 186, 543–548

Podobne wpisy z tej kategorii

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.